Anees Bahji, Natasha Breward, Whitney Duff, Nafisa Absher, Scott B. Patten, Jane Alcorn & Darrell D. Mousseau
Souvislosti:
Cílem tohoto systematického přehledu bylo zjistit účinnost a bezpečnost konopných léků jako léčby behaviorálních, psychologických a motorických symptomů spojených s neurokognitivními poruchami.
Metody:
Provedli jsme systematický přehled řízený metodikou PRISMA s cílem identifikovat studie využívající léky na bázi konopí k léčbě behaviorálních, psychologických a motorických symptomů u jedinců s demencí, u Alzheimerovy choroby (AD), Parkinsonovy choroby (PD) a Huntingtonovy choroby (HD). V úvahu jsme brali anglicky psané články poskytující původní údaje o třech a více účastnících, bez ohledu na design.
Zjištění:
Identifikovali jsme 25 studií z let 1991 až 2021, které zahrnovaly 14 kontrolovaných studií, 5 pilotních studií, 5 observačních studií a 1 sérii případů. Ve většině případů byly testovanými kanabinoidy dronabinol, celé konopí a kanabidiol a diagnózy zahrnovaly AD (n = 11), PD (n = 11) a HD (n = 3). Primárními výsledky byly motorické příznaky (např. dyskineze), poruchy spánku, poznávání, rovnováha, tělesná hmotnost a výskyt nežádoucích účinků vyvolaných léčbou.
Závěry:
Přehledné shrnutí zjištění z omezeného počtu studií v této oblasti zdůrazňuje zjevnou souvislost mezi přípravky na bázi kanabidiolu, úlevou od motorických příznaků u HD a PD, rovněž zjevnou souvislost mezi syntetickými kanabinoidy a úlevou od behaviorálních a psychologických příznaků demence u AD, PD a HD. Tyto předběžné závěry by mohly být vodítkem pro používání rostlinných a syntetických kanabinoidů jako bezpečné alternativní léčby pro zvládání neuropsychiatrických symptomů u neurokognitivně zranitelných skupin pacientů.
Úvod:
V běžné populaci je riziko Alzheimerovy choroby (AD) 1 % ve věku 60 let a poté se každých 5 let zdvojnásobuje (Alzheimer Society of Canada 2010). Národní studie zdravotního stavu populace v oblasti neurologických onemocnění odhaduje, že AD představuje roční náklady systému zdravotní péče a pečovatelů v celkové výši 10,4 miliardy dolarů, přičemž do roku 2031 se očekává nárůst o 60 % (Public Health Agency of Canada 2014). Obecně se na přímých nákladech nejvíce podílí domácí a dlouhodobá péče; kromě toho se na nákladech významně podílejí rodinní pečovatelé (19,2 milionu neplacených hodin péče v roce 2011, přičemž se předpokládá, že do roku 2031 se toto číslo zdvojnásobí).
Behaviorální a psychologické příznaky demence (BPSD) jsou považovány za nejčastější komplikace všech typů demence, např. až 90 % u většiny typů demence a více než 95 % u AD (Ikeda et al. 2004; Cerejeira et al. 2012). BPSD může u této skupiny pacientů zhoršovat pokles kognitivních funkcí a fyzickou dysfunkci (Mintzer et al. 1998) a jedním z nejčastějších neuropsychiatrických symptomů (NPS) spojených s BPSD u AD je úzkost (Benoit et al. 1999). Mezi další příznaky patří agitovanost, agresivita, deprese, apatie, bludy a halucinace a také změny spánku a chuti k jídlu (Cerejeira et al. 2012).
Navzdory četnosti a závažnosti BPSD neexistují jasné farmakoterapeutické možnosti. Několik léků používaných off-label má skromnou účinnost a značná související rizika, což zdůrazňuje neuspokojenou klinickou potřebu BPSD (Ballard a Waite 2006). Někteří autoři naznačují, že nejčastějším BPSD u AD je úzkost, která je přítomna ve více než 65 % případů BPSD (Benoit et al. 1999), což vedlo k domněnce, že úzkost (spíše než deprese, další rizikový faktor AD) by mohla být lepším prediktorem kognitivního poklesu (Bierman et al. 2009). Farmakologická léčba BPSD, včetně úzkosti, je často odvozována ze studií na mladších kohortách jedinců s úzkostí, u nichž však chybí diagnóza demence (Baldwin et al. 2005). Možnosti léčby poruch nálady a úzkosti u starších osob často zahrnují antidepresiva (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) a benzodiazepiny (Linden et al. 2004). Současná léčba BPSD zahrnuje SSRI, atypická antipsychotika, antipsychotika druhé generace, netricyklická antidepresiva a krátkodobě působící benzodiazepiny (Tampi et al. 2016), ale léčebné odpovědi na tyto léky jsou různé a volba léčivého přípravku závisí spíše na přítomnosti a závažnosti nežádoucích účinků (NÚ) než na účinnosti zvoleného léku. Mezi nežádoucí účinky může patřit zvýšené riziko zlomenin kyčle/pádů, zrychlený pokles kognitivních funkcí a úmrtí na cerebrovaskulární příhody (Reus et al. 2016; Vigen et al. 2011; Tampi et al. 2016). Institut pro bezpečnou lékovou praxi (ISMP) vede Beersův seznam, který uvádí léky, jimž je třeba se u starších dospělých vyhnout z důvodu zvýšeného rizika poškození (American Geriatrics Society 2015). Seznam zahrnuje benzodiazepiny, tricyklická antidepresiva a antipsychotika. Navíc bylo prokázáno, že haloperidol a risperidon - dvě nejčastěji předepisovaná antipsychotika pro BPSD (De Deyn et al. 1999; Suh et al. 2006) - aktivují apoptotické děje v savčích buněčných kulturách a zhoršují buněčnou smrt vyvolanou β-amyloidním peptidem souvisejícím s AD (Wei et al. 2006).
Léčba demence je náročná vzhledem k šíři souvisejících příznaků a často vyžaduje komplexní polyfarmaka s komplikovanými profily nežádoucích účinků. Hledání terapeutické alternativy pro zvládání BPSD u pacientů s AD se v poslední době obrací k izolátům z rostliny Cannabis sativa, např. kanabinoidům (Liu et al. 2015), z nichž některé se ukazují jako slibné anxiolytika (Fusar-Poli et al. 2009) a při léčbě deprese a bipolární poruchy (Ashton et al. 2005). Související literatura je nejednoznačná, ale objevují se i náznaky, že kanabinoidy by mohly zmírnit depresi sekundárně vzniklou v důsledku život limitujícího onemocnění, jako je HIV, nádorová onemocnění, roztroušená skleróza nebo hepatitida C (Brunt et al. 2014). Nedostatek informací založených na důkazech o bezpečnosti, snášenlivosti a celkové účinnosti kanabinoidů však podporuje neochotu lékařů povolovat konopí nebo příbuzné extrakty k léčbě BPSD.
Kanabinoidy uplatňují své účinky interakcí s endokanabinoidním systémem (ECS), zejména s endokanabinoidními receptory 1 (CB1R) a 2 (CB2R). CB1R jsou hojně rozmístěny po celém těle s výraznou expresí v centrálním nervovém systému, zatímco CB2R jsou umístěny periferněji v imunitních buňkách a tkáních (Lu a Mackie 2020). ECS je důležitý neuromodulační systém spojený s několika psychiatrickými, neurodegenerativními a motorickými poruchami, jako je schizofrenie, anorexie, AD, Parkinsonova choroba (PD) a Huntingtonova choroba (HD) (Fernandez-Ruiz et al. 2015; Basavarajappa et al. 2017).
Výsledky preklinických a klinických studií naznačují, že podávání konopí je spojeno se zlepšením BPSD (včetně agitovanosti a poruch spánku) a se snížením hmotnosti a bolesti u pacientů s AD (Sherman et al. 2018). Ačkoli je konopí spojeno se zvýšeným rizikem euforie, ospalosti a psychózy, předchozí studie s pacienty s AD ukázaly, že AE jsou při podávaných dávkách obecně dobře snášeny (Sherman et al. 2018). Pozornost se proto přesouvá na kanabinoidy, jako je kanabidiol (CBD), který má příznivé účinky na mozek, aniž by vyvolával "high" spojený s jeho známějším a více studovaným protějškem Δ9-tetrahydrokanabinolem (THC). Se stárnutím populace je stále důležitější zlepšovat kvalitu života a nezávislost. Lepší pochopení toho, jak mohou kanabinoidy prospívat pacientům s demencí, je tedy zásadní nejen pro ty, kterých se přímo týkají, ale v konečném důsledku i pro náš stále více zatížený systém zdravotní péče. Za tímto účelem jsme se rozhodli provést systematický přehled založený na důkazech, abychom prozkoumali účinnost a bezpečnost CBM (kanabimovon) jako potenciální možnosti léčby BPSD. Přehled se soustředí na AD a zahrnoval PD a HD, protože tyto dvě neurokognitivní poruchy mají ve svém klinickém obrazu také významnou složku BPSD (Cloak a Al Khalili 2021; Gelderblom et al. 2017).
Tento přehled zahrnoval 25 studií a zahrnoval širokou škálu kanabinoidů, včetně celého konopí, THC, kanabidiolu, farmaceutického THC (např. dronabinol, nabilon) a antagonistů konopných receptorů. Bohužel rozsah výsledků, včetně závažnosti dyskineze a chorey a široké škály BPSD, znemožnil provedení smysluplné metaanalýzy. Vzhledem k vyváženosti rizik a přínosů se však zdá, že pro použití CBD při léčbě motorických příznaků HD a PD existují konzistentnější důkazy. Naproti tomu náš systematický přehled identifikuje několik studií "dobré" a "slušné" (a jednu "nízké") kvality založených na farmaceutických kanabinoidech, jako jsou nabilon a dronabinol, které naznačují účinnost při zmírňování agitovanosti v souvislosti s demencí u AD, PD a HD.
Není jasné, proč může existovat tento rozdíl mezi THC získaným z rostlin a farmaceutickým THC (a příbuznými sloučeninami). Jednou z možností je vliv "entourage efektu" u přípravků extrahovaných z rostlin, který odráží kterýkoli ze 150 kanabinoidů nebo terpenů a sekundárních metabolitů, z nichž kterýkoli může být biologicky aktivní (Ferber et al. 2020). Jejich potenciální interakce s dalšími rodinami receptorů, včetně vaniloidního receptoru (TRVP1) (Bisogno et al. 2001) (zapojené do dráhy bolesti; (Caterina a Julius 2001)) a monoaminergními receptory, jako jsou receptory 5-HT1A a 5-HT2, β-adrenergní a α-adrenergní receptory a dopaminové receptory (Bisogno et al. 2001; Seeman 2016; Marchese et al. 2003), by mohly přispívat k výsledkům v měření BPSD a motorických fenotypů. Zajímavé je, že THC zřejmě nemá žádný účinek na dopaminové D2 receptory (Marchese et al. 2003), což vysvětluje, proč čistší formy THC, např. nabilon a dronabinol, byly v tomto systematickém přehledu méně pravděpodobně spojeny se zlepšením motorických deficitů. Nelze však pominout další interakce s tak různorodými molekulami, jako je peroxizomový proliferátorem aktivovaný receptor (transkripční faktor podílející se na homeostáze glukózy a lipidů i na zánětu), amidhydroláza mastných kyselin a monoacylglycerolová lipáza (dva enzymy, které degradují endogenní kanabinoidní ligandy) a COX-2 (zprostředkovává produkci prostaglandinů) (Di Marzo a Piscitelli 2015).
Překvapivě jen velmi málo studií uvádí potenciální vedlejší a nežádoucí účinky spojené s aplikací CBM při léčbě dospělých s neurokognitivními poruchami - což je z hlediska vývoje léků zásadní omezení. Nicméně předchozí metaanalýza devíti randomizovaných kontrolovaných studií různých CBM jako doplňkové léčby BPSD v důsledku AD zjistila předběžné důkazy o jejich účinnosti a snášenlivosti (Bahji et al. 2020a). Kromě toho bylo v těchto devíti studiích hlášeno jen málo nežádoucích účinků. Bez ohledu na to dospěl přehled k závěru, že CBM by neměly být považovány za léčbu první volby. Jejich použití je obvykle omezeno na případy rezistentní na léčbu kvůli špatné kvalitě studií a teoretickému riziku zhoršení kognice - zejména při polyfarmacii. Současný přehled by měl zlepšit klinické rozhodování, protože zahrnuje širší rešerši (zahrnující kognitivní poruchy, které nejsou demencí, jako je HD a PD), která zdůraznila kritický rozdíl mezi kanabinoidy získanými z rostlin a syntetickými kanabinoidy a jejich potenciál při úlevě od motorických symptomů (u HD a PD), respektive při léčbě BPSD (napříč AD, PD a HD).
Omezení a budoucí směry výzkumu:
Přestože je modifikovaný Downsův a Blackův kontrolní seznam (MacLehose et al. 2000) vhodný pro hodnocení kvality randomizovaných a nerandomizovaných studií, použili jsme stejný nástroj hodnocení i na jiné typy článků (např. observační), přičemž jsme nakonec několika článkům, které nejsou randomizovanými studiemi, přiřadili nižší skóre. Některé studie byly potenciálně duplicitní, jako například zpráva van den Elsena a kolegů z roku 2017 (van den Elsen et al. 2017), která se zdála být sekundární analýzou studie téže skupiny z roku 2015 (van den Elsen et al. 2015b). Nežádoucí účinky byly zpravidla časté a mírné, ale obvykle nebyly primárním výsledkem studie a mohly být neúplně hlášeny. Kromě toho existovala značná heterogenita, která zahrnovala různorodost produktů (např. způsob podání, formulace, dávky), různé délky intervence a více stupnic/metod pro hodnocení účinnosti nebo efektivity CBM, což ztěžovalo porovnání studií a výsledků. Zaslepení ve studiích s CBM představuje problém, protože subjekty mohou často díky vedlejším účinkům poznat, zda užívají aktivní lék nebo placebo. Jen málo studií se pokusilo zaslepit účastníky nebo zaslepit účastníky i lékaře ohledně možnosti léčby.
Tento přehled zahrnoval jak observační, tak RCT studie. U několika studií chyběl výpočet síly. Mezi další omezení přehledu patřilo zaměření na studie v anglickém jazyce a nedostatek kontaktních údajů na autory studií pro další sledování. V důsledku toho jsme všechny závěry založili pouze na informacích v článcích a existovalo teoretické riziko publikační chyby. Uznáváme, že náš nástroj pro hodnocení kvality mohl mít ve srovnání s jinými nástroji odlišné prahové hodnoty pro "dobrou", "přiměřenou" a "špatnou" kvalitu studií a mohl vést k určité subjektivitě při rozhodování o tom, jak mohou být studie sdruženy. Uznáváme také, že kombinování studií dobré, přiměřené a špatné kvality může vést k falešnému pocitu přesnosti ohledně celkové platnosti našich závěrů. Přesto byla jakákoli zaujatost pravděpodobně zmírněna kombinací nezávislých recenzentů a dalších nezaujatých recenzentů, kteří řešili rozpory.
Provedli jsme rešerši v registru klinických studií FDA, který zahrnuje databázi klinických studií NIDA, pro všechny studie o BPSD a identifikovali jsme 63 probíhajících/ukončených studií. Žádná ze zaznamenaných studií však nezahrnovala BPSD, což podtrhuje zásadní potřebu zvážit BPSD ve studiích na lidech, aby se vyřešila tato mezera ve znalostech.
Stejně tak zarážející byla absence zohlednění pohlaví/genderu ve většině studií, což vylučuje jakoukoli možnost zobecnitelného závěru ohledně vlivu pohlaví/genderu v rámci tohoto systematického přehledu. Zahrnutí pohlaví jako nominální proměnné do jakéhokoli klinického výzkumu souvisejícího s kanabinoidy, zejména v kontextu BPSD, by však mělo mít vysokou prioritu vzhledem k tomu, že pohlavní hormony mohou mít vliv na reakci na kanabinoidy (například úleva od bolesti zprostředkovaná THC je závislá na estrálním cyklu (Wakley a Craft 2011) a na regulaci vazby kanabinoidních receptorů estrogeny (Riebe et al. 2010)). Naopak kanabinoidy mohou mít vliv na metabolismus (více u mužů) a náladu, např. úzkost a depresi (více u žen), v závislosti na pohlaví (Fattore a Fratta 2010). Kromě toho vyšší výskyt AD/demence u žen (Ott et al. 1998) a vyšší výskyt PD/demence u mužů (Reekes et al. 2020) naznačuje potřebu zvážit reakci na kanabinoidy podle pohlaví u jakéhokoli neurodegenerativního onemocnění a opravňuje k dalšímu výzkumu v této oblasti.
A konečně, vzhledem k tomu, že konopí a CBM mohou mít nežádoucí účinky na kognitivní procesy, je nezbytné vědět, zda potenciální zlepšení pozorované v některých recenzovaných studiích je primární nebo sekundární ke zlepšení v jiných oblastech (např. úzkost a deprese). To však dosud nebylo zkoumáno. Nejsou k dispozici ani údaje o zrychleném poklesu kognitivních funkcí u osob s demencí, které užívají konopí. Konopí je také spojeno se závislostí a abstinenčními syndromy, přičemž jeden přehled ukazuje, že abstinenční příznaky u konopí postihují téměř polovinu osob s pravidelným nebo závislým užíváním konopí (Bahji et al. 2020b). Vzhledem k tomu, že závislost a abstinenční fenomén nebyly u starších dospělých ani u osob s neurokognitivními poruchami dosud zkoumány, jedná se o důležité oblasti, které by měl budoucí výzkum prozkoumat ve vztahu k CBM jako léčbě.
Závěr:
Náš systematický přehled odhalil nedostatek studií v této oblasti. Zde identifikované zprávy již naznačují zjevnou souvislost mezi produkty na bázi CBD a úlevou od motorických symptomů u HD a PD a zjevnou souvislost mezi syntetickými kanabinoidy a úlevou u BPSD (u všech tří diagnóz). Vzhledem ke známým bezpečnostním problémům u tradičnějších farmakoterapeutických možností léčby lze tento souhrn dostupných důkazů použít jako vodítko pro lékaře ohledně potenciálního rozdílného přínosu rostlinných a syntetických kanabinoidů pro léčbu problémů, které neuropsychiatrické symptomy vyvolávají u pacientů s neurokognitivní zranitelností. Před vydáním jakéhokoli klinického doporučení bude nezbytné zopakovat některé randomizované klinické studie.
Foto: Envato Elements